Symptomy Alzheimerovy choroby a známky dědičnosti

V zemích, kde je vyvinut systém včasné detekce demence, má každý ze čtyř lidí nad 55 let s touto diagnózou blízký vztah. Otázka dědičné povahy demence je proto dnes velmi důležitá. Toto je jedna z běžných otázek položených starostlivým příbuzným. Každý, kdo se setkal s touto chorobou ve své rodině, má zájem na tom, zda může být zděděn a jaká je pravděpodobnost přenosu z rodičů na děti..

Genetika je jednou z nejrychleji se rozvíjejících věd 21. století. Vědci se proto každý rok posouvají dále a získávají odpověď na tuto otázku. Odborníci potvrzují, že geny - fragmenty DNA, skrze které rodiče předávají svým dětem dědičné vlastnosti - mohou hrát významnou roli ve vývoji demence, ale zdůrazňují, že ve většině případů není účinek genů přímý, ale nepřímý. Ve skutečnosti je dědičná predispozice pouze součástí pestré mozaiky desítek faktorů vedoucích k rozvoji narušené paměti a myšlení. Mohou specifikovat zvýšenou pravděpodobnost spouštění negativních procesů, ale paralelní korekce dalších faktorů (například zdravého životního stylu: fyzická aktivita, dobrá výživa, odmítnutí špatných návyků), může tento účinek vyrovnat. Nejdříve ale první.

Co je to gen??

Geny jsou fragmenty DNA, které obsahují pokyny pro naše tělo: jak by se mělo vyvíjet a jak udržovat jeho existenci. Tyto pokyny lze nalézt téměř v každé buňce v našem těle. Každá osoba obvykle nese dvě kopie každého genu (od matky a od otce), zabalené do párových struktur - chromozomů.

Moderní věda má asi 20 000 genů. Obecně jsou geny všech lidí podobné, a proto jsou naše těla uspořádána přibližně stejně a pracují podobně. Zároveň je každý organismus jedinečný a za to jsou zodpovědné geny, přesněji, drobné rozdíly, které mezi nimi lze nalézt..

Existují dva druhy rozdílů. První typ se nazývá variabilita. Varianty jsou odrůdy genů, které neobsahují defekty nebo jiné abnormality. Liší se některými nuancemi, které hrají roli ve fungování našeho těla, ale nevedou k patologickým odchylkám v této práci. Pravděpodobnost vývoje konkrétní nemoci na nich může záviset, ale jejich vliv není rozhodující. Druhý typ se nazývá mutace. Účinek mutace je významnější a může být pro tělo škodlivý. V některých případech může být konkrétní charakteristika organismu způsobena mutací v jediném genu. Příkladem je Huntingtonova nemoc. Osoba, která zdědila mutovanou verzi genu zodpovědného za Huntingtonovu chorobu, je odsouzena k rozvoji této choroby v určitém věku.

Oba způsoby mohou vést k demenci..

Velmi vzácné jsou případy přímé dědičnosti genové mutace vedoucí k rozvoji demence. Častěji je nemoc určována komplexní kombinací dědičných faktorů mezi sebou as okolními podmínkami / životním stylem člověka. Tak či onak, genový faktor vždy hraje roli v demenci jakéhokoli původu. Existují genetické varianty, které ovlivňují naši predispozici k kardiovaskulárním onemocněním nebo metabolickým poruchám, a tím nepřímo zvyšují riziko demence. Tyto predispozice se však nemusí projevit, pokud jejich nosič vede zdravý životní styl a není vystaven negativním vlivům vnějšího prostředí..

Na rozdíl od všeobecného přesvědčení není vliv genů na vývoj demence rozhodující.

Nyní z běžných slov se obracíme k nejčastějším příčinám demence a uvidíme, jak každá z nich souvisí s dědičností. Mezi takové příčiny patří Alzheimerova choroba, cerebrovaskulární příhoda, difuzní Levyova choroba a frontální hemospace dolních končetin.

Alzheimerova choroba

Zdá se, že genetika Alzheimerovy choroby, nejčastější příčina demence, je dnes nejdůkladněji studována. Predispozice k tomuto onemocnění může být zděděna oběma způsoby: monogenní (prostřednictvím jednoho mutovaného genu) nebo polygenní (prostřednictvím komplexní kombinace možností).

Familiální forma Alzheimerovy choroby

Případy monogenní varianty Alzheimerovy choroby jsou velmi vzácné. Dnes je na světě méně než tisíc rodin, ve kterých je nemoc přenášena z rodičů na děti. Pokud je jeden z rodičů nosičem mutovaného genu, bude mít každé z jeho dětí 50% šanci zdědit tento gen. V tomto případě se vnější příznaky Alzheimerovy choroby zpravidla začínají vyvíjet poměrně brzy: po 30 letech (vzpomínáte, že nededičné formy se obvykle cítí nejdříve 65 let).

Familiární forma Alzheimerovy choroby je obvykle spojena s mutací jednoho ze tří genů: amyloidního prekurzorového proteinového genu (APP) a dvou presenilinových genů (PSEN-1 a PSEN-2). Z těchto tří nejčastějších (přibližně 80% všech hlášených případů) je mutace genu presenilin-1 na chromozomu 14 (více než 450 rodin). Příznaky se v tomto případě objevují již ve věku 30 let. Druhá nejběžnější mutace v APP genu je na chromozomu 21 (asi 100 rodin). Tato mutace přímo ovlivňuje produkci amyloidu beta, bílkoviny, kterou vědci považují za hlavní faktor ve vývoji Alzheimerovy choroby. Asi 30 rodin po celém světě má mutaci v genu PSEN-2 na chromozomu 1, což způsobuje familiární Alzheimerovu chorobu, která může začít později než u PSEN-1.

Zde je třeba poznamenat dva body. Zaprvé, vědci nemusí znát všechny případy familiárních variant Alzheimerovy choroby kvůli skutečnosti, že ve světě je stále mnoho zákoutí, ve kterých je věda a systém zdravotní péče nedostatečně rozvinutý. Za druhé, v několika rodinách s jasnými známkami familiární formy Alzheimerovy choroby nebyla nalezena žádná z těchto mutací, což svědčí o existenci dalších mutací, které dosud nejsou vědcům známy. Zatřetí, i když Alzheimerova choroba začíná velmi brzy, ve věku 30 let, nemusí to být forma s rodinnou povahou dědičnosti. Pro tento věk je pravděpodobnost formy rodiny přibližně 10%, zatímco v průměru tvoří forma rodiny méně než 1%.

Geny, které zvyšují riziko Alzheimerovy choroby

Drtivá většina lidí s Alzheimerovou chorobou zdědí to od svých rodičů úplně jiným způsobem - prostřednictvím komplexní kombinace různých odrůd mnoha genů. To lze obrazně porovnat s fantazijními vzory v kaleidoskopu, při každém otočení se objeví nový vzor. Proto může nemoc přeskočit generaci, nebo se může zdát, jako by odnikud, nebo vůbec nepřenášena.

V současné době vědci identifikovali více než 20 variant genů (nebo fragmentů DNA), které do určité míry ovlivňují šance na Alzheimerovu chorobu. Na rozdíl od mutovaných genů rodinné formy všechny tyto možnosti přísně nepodmíňují vývoj Alzheimerovy choroby, ale pouze mírně zvyšují nebo snižují riziko. Vše bude záviset na jejich interakci s jinými geny a také na faktorech, jako je věk, podmínky prostředí, životní styl. Jak již bylo uvedeno, polygenní forma se obvykle projevuje již ve stáří, po 65 letech.

Nejznámější a nejstudovanější gen, který zvyšuje riziko vzniku Alzheimerovy choroby, se nazývá apolipoprotein E (APOE). Tento gen se nachází na chromozomu 19. Protein APOE stejného jména hraje roli při zpracování tuků v těle, včetně cholesterolu. Gen APOE existuje ve třech variantách označených řeckým písmenem epsilon (e): APOE e2, APOE e3 a APOE e4. Protože každý z nás je nosičem páru APOE genů, je zde možné šest různých kombinací: e2 / e2, e2 / e3, e3 / e3, e2 / e4, e3 / e4 nebo e4 / e4. Riziko závisí na tom, jaká kombinace pro nás padla..

Nejnepriaznivější možností je přenášet dvě varianty APOE e4 najednou (jednu od každého rodiče). Vědci se domnívají, že taková kombinace se vyskytuje přibližně u 2% světové populace. Zvýšení rizika je asi 4krát (podle některých zdrojů - 12), ale věřte mi - to zdaleka není 100% pravděpodobnost. U těch, kteří zdědili pouze jednu kopii e4 v kombinaci s jinou možností (to je asi čtvrtina všech lidí), se riziko vzniku Alzheimerovy choroby zvyšuje asi dvakrát. První příznaky v nosičích genu e4 se mohou objevit až 65 let.

Nejběžnější kombinací jsou dva geny e3 (60% všech lidí). V tomto případě vědci hodnotí riziko jako střední. Přibližně jeden ze čtyř nosičů této kombinace trpí Alzheimerovou chorobou, pokud žijí ve věku 80 let..

Nejnižší riziko je u dopravců varianty e2 (11% zdědí jednu kopii a pouze ne více než půl procenta - dvě.

Data o Rusku se nedávno stala známou po zveřejnění výsledků studie provedené Genotek Medical Genetic Center. Pro studii jsme použili výsledky testů DNA provedených od 1. listopadu 2016 přibližně 1. července 2016 pro muže a ženy ve věku 18 až 60 let (celkový počet výzkumů je 2,5 tis.). U 75% Rusů byl tedy identifikován neutrální genotyp e3 / e3, který nebyl spojen se zvýšeným nebo sníženým rizikem vzniku Alzheimerovy choroby. 20% Rusů má genotyp AP3E genů e3 / e4 a e2 / e4, které zvyšují pravděpodobnost vývoje onemocnění pětkrát, a 3% Rusů má genotyp e4 / e4, který tuto pravděpodobnost zvyšuje 12krát. Nakonec byl u 2% „těch šťastných“ nalezen genotyp e2 / e2, spojený s nižším rizikem Alzheimerovy choroby.

Vědci dlouhodobě nespojují pravděpodobnost vzniku Alzheimerovy choroby s pozdním nástupem s jinými geny, než je APOE. Avšak v posledních letech bylo díky rychlému vývoji genetiky objeveno několik dalších genů, jejichž varianty jsou spojeny se zvýšeným nebo sníženým rizikem vzniku Alzheimerovy choroby. Jejich vliv na vývoj Alzheimerovy choroby je dokonce nižší než u APOE a jejich jména nebudou říkat nic širokému publiku, ale stále je uvedeme: CLU, CR1, PICALM, BIN1, ABCA7, MS4A, CD33, EPHA1 a CD2AP. Hrají roli v náchylnosti nosiče k rozvoji zánětu, k problémům imunitního systému, metabolismu tuků, a tím ovlivňují šance na nástup příznaků Alzheimerovy choroby. Samotní výzkumníci věří, že tento seznam může být v budoucnu výrazně rozšířen..

Pokud byl tedy některému z vašich členů rodiny (dědeček, babička, otec, matka, sourozenec) diagnostikována Alzheimerova choroba s pozdním nástupem, vaše šance na rozvoj této choroby jsou o něco vyšší ve srovnání s těmi, kteří mají rodinnou historii žádní pacienti s Alzheimerovou chorobou. Zvýšení celkového rizika je v tomto případě zanedbatelné a může být vyrovnáno zdravým životním stylem. Riziko je mírně vyšší, pokud je u obou rodičů diagnostikována Alzheimerova choroba. V tomto případě bude riziko rozvoje Alzheimerovy choroby po 70 letech přibližně 40% (Jayadev et al. 2008).

Vaskulární demence

Poruchy oběhu - druhá nejčastější příčina demence.

Familiární vaskulární demence

Stejně jako u Alzheimerovy choroby je vaskulární demence způsobená genovou mutací extrémně vzácným případem. Patří sem například autozomálně dominantní arteriopatie mozku se subkortikálními infarkty a leukoencefalopatie, ke které dochází, když dojde k mutaci v genu zvaném NOTCH3..

Geny, které zvyšují riziko vaskulární demence

Nejprve některé studie ukázaly, že modifikace genu APOE e4 může zvýšit riziko rozvoje vaskulární demence, ale toto riziko je nižší než u Alzheimerovy choroby. Dosud není jasné, zda přeprava APOE e2 snižuje riziko.

Za druhé, vědci identifikovali několik genů, které ovlivňují sklon pacienta k vysokému cholesterolu, vysokému krevnímu tlaku nebo cukrovce 2. typu. Každá z těchto podmínek může působit jako faktor ve vývoji kardiovaskulární demence ve stáří. Rizikem může být také rodinná anamnéza mrtvice nebo srdečních chorob, ale obecně, podle odborníků, geny hrají ve vývoji vaskulární demence mnohem menší roli než ve vývoji Alzheimerovy choroby. U demence spojené s poruchami oběhu hraje důležitější roli životní styl: zejména strava a cvičení.

Frontotemporální demence (LVD)

V genezi frontotemporální demence - zejména její behaviorální forma (méně sémantická) - hrají geny nejvýznamnější roli.

Rodinná frontotemporální demence

Asi 10–15% lidí s HFV má výraznou rodinnou historii - v příštích dvou generacích je přítomnost nejméně tří příbuzných s podobným onemocněním. Asi stejné číslo (asi 15%) má méně výraznou historii, pravděpodobně iu jiných typů demence. Asi 30% všech případů IHD je způsobeno mutací v jediném genu a je známo nejméně osm z těchto genů, včetně velmi vzácných mutací.

Nejčastěji jsou příčinou LHD tři geny s mutací: C9ORF72, MAPT a GRN. Existují určité rozdíly v tom, jak se projevují. Například C9ORF72 způsobuje nejen LVD, ale také onemocnění motorických neuronů.

Stejně jako v rodinných případech Alzheimerovy choroby je pravděpodobnost zdědění vadného genu od jednoho z rodičů 50% a v případě dědičnosti je pravděpodobnost rozvoje onemocnění 100% (výjimkou je gen C9ORF72, z důvodů, které nejsou vědecky jasné, se choroba ne vždy vyvíjí).

Geny, které zvyšují riziko rozvoje LHD

Přestože se vědci zaměřují na monogenní případy LHD, v posledních letech se hledají polygenní varianty. Zejména byl objeven gen nazvaný TMEM106B, jehož varianty nepřímo ovlivňují pravděpodobnost vývoje onemocnění.

Demence s Leviho těly

Genetika demence s Lewyho těly (DTL) je nejméně studovaným tématem. Někteří autoři několika studií obezřetně naznačují, že přítomnost pacienta s DTL mezi blízkými příbuznými může mírně zvýšit riziko vzniku tohoto typu demence, je však příliš brzy na to, aby bylo možné učinit konečné závěry.

Rodinné případy demence u Levyho těl

Tyto případy jsou vědě známy. V několika rodinách byl identifikován přísný vzor dědičnosti, ale mutace genu zodpovědného za tento vzor nebyla dosud identifikována..

Geny, které zvyšují riziko DTL

Varianta APOE e4 je považována za nejsilnější genetický rizikový faktor pro DTL a také pro Alzheimerovu chorobu. Varianty dvou dalších genů, glukocerebrosidázy (GBA) a alfa synukleinu (SNCA) také ovlivňují riziko DTL. Alfa-synuklein je hlavním proteinem v Levyho těle. Geny GBA a SNCA jsou také rizikovými faktory Parkinsonovy choroby. Nemoc difúzních Lewyho tělísek, Alzheimerova choroba a Parkinosnova nemoc mají společné rysy, a to jak z hlediska patologických procesů, tak z hlediska jejich příznaků.

Jiné důvody

Mezi méně časté příčiny silné genetické demence patří Downův syndrom a Huntingtonova nemoc..

Huntingtonova nemoc označuje dědičná onemocnění způsobená mutací v genu HTT na chromozomu 4. Mezi příznaky Huntingtonovy choroby patří kognitivní porucha, která může dosáhnout stupně demence.

Přibližně u každého druhého pacienta s Downovým syndromem, který žije ve věku 60 let, se rozvine Alzheimerova choroba. Zvýšené riziko je spojeno se skutečností, že většina pacientů má extra kopii chromozomu 21, což znamená další kopii genu pro prekurzorový protein amyloidu lokalizovaný na tomto chromozomu. Tento gen je spojen s rizikem Alzheimerovy choroby.

Stojí za to genetické testování??

Většina lékařů nedoporučuje. Pokud mluvíme o polygenní dědičnosti (jako nejběžnější) ze všech genů, pouze APOE ε4 významně zvyšuje riziko demence (až 15krát v homozygotní verzi), ale i když je velmi smůla a tato možnost je detekována, bude přesnost prognózy příliš daleko. ze 100%. Opak je také pravdou: pokud gen není detekován, nezaručuje to vývoj onemocnění. Testování proto neumožňuje predikci s nezbytnou mírou jistoty..

Na závěr tohoto textu bych rád zdůraznil, že navzdory významu genetických faktorů lze ve většině případů riziko demence ve většině případů snížit životním stylem a poměrně významně. Nezapomeňte si přečíst doporučení Světové zdravotnické organizace o prevenci demence.